paxgyogyszertar.hu

IMURAN 25MG FILMTABLETTA

Vényköteles

A kockázatokról és a mellékhatásokról olvassa el a betegtájékoztatót, vagy kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét!

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Imuran 25 mg filmtabletta
Imuran 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imuran 25 mg filmtabletta: 25 mg azatioprin filmtablettánként.
Imuran 50 mg filmtabletta: 50 mg azatioprin filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.
Imuran 25 mg filmtabletta: narancssárga, kerek, bikonvex, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "GX EL5" jelzéssel.
Imuran 50 mg filmtabletta: sárga, kerek, bikonvex, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "GX" jelzés a bemetszés fölött és "CH1" jelzés a bemetszés alatt. A bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál (a tablettát nem szabad összetörni vagy szétvágni (l. 6.6 pont)!

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az azatioprin immunszupresszív antimetabolit, melyet önmagában, vagy gyakrabban egyéb, az immunválaszra ható gyógyszerekkel (rendszerint kortikoszteroidokkal) és terápiás eljárásokkal kombinálva alkalmaznak. A terápiás hatás olykor csak hetek, vagy hónapok múlva érvényesül, beleértve a szteroid-igényt csökkentő hatást, ezáltal mérsékelve a kortikoszteroidok nagy adagjával és hosszú idejű alkalmazásával együtt járó toxicitást.

Az azatioprin adása kortikoszteroidokkal és/vagy más immunszupresszív szerekkel és eljárásokkal kombinálva szervtranszplantátumok, úgy mint vese, szív és máj graftok túlélésének javítására, továbbá veseátültetés után a beteg kortikoszteroid igényének csökkentésére javallt.

Az azatioprin adása klinikailag eredményesnek bizonyult - akár önmagában, vagy gyakrabban kortikoszteroidokkal és/vagy egyéb gyógyszerekkel és eljárásokkal kombinálva (beleértve a kortikoszteroidok adagjának csökkentését, illetve azok elhagyását) - azon betegek egy részénél, akik a következő betegségekben szenvedtek:
* súlyos rheumatoid arthritis;
* szisztémás lupus erythematosus;
* dermatomyositis és polymyositis;
* autoimmun krónikus aktív hepatitis;
* pemphigus vulgaris;
* polyarteritis nodosa;
* autoimmun hemolitikus anémia;
* krónikus, egyéb terapiára rezisztens idiopátiás trombocitopéniás purpura.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Imuran tablettát étel vagy tej fogyasztása előtt legalább 1 órával, vagy 3 órával utána kell bevenni (lásd 5.2 pont).

Szervátültetés - felnőttek:
Az alkalmazott immunszupresszív kezeléstől függően, maximum 5 mg/ttkg/nap azatioprin adható per os vagy intravénásan a terápia első napján.

Az ajánlott fenntartó adag napi 1-4 mg/ttkg, és ezt a klinikai szükséglet és a hematológiai tűrőképesség szerint kell beállítani.

A tapasztalatok alapján az azatioprin kezelést a szervkilökődés veszélye miatt korlátlan ideig kell folytatni, még abban az esetben is, ha csak alacsony fenntartó adag szükséges.

Adagolás más betegségekben - felnőttek:
Az azatioprin kezdő adagja általában 1-3 mg/ttkg/nap, a további adagot ezen határértékek között kell beállítani a klinikai válasz (amely adott esetben csak hetek vagy hónapok múltán észlelhető) és a hematológiai tűrőképesség függvényében.

A terápiás hatás jelentkezésekor mérlegelni kell a fenntartó adag csökkentését a legalacsonyabb szintre, amellyel még fenntartható ez a hatás. Ha a beteg állapotában 3 hónapon belül nem jelentkezik javulás, megfontolandó az azatioprin kezelés leállítása.

A szükséges fenntartó adag 1 mg/ttkg/nap-nál is kisebb dózistól 3 mg/ttkg/nap dózisig terjedhet, a kezelt betegség természetétől és a beteg egyéni reakciójától függően, beleértve a hematológiai tűrőképességet is.

Gyermekpopuláció
- Szervátültetés
Lásd 4.2 pont: - Szervátültetés - Felnőttek

- Egyéb javallatok
Túlsúlyos gyermekek
A túlsúlyosnak tartott gyermekek esetében a dózistartomány magasabb értékeinek alkalmazására lehet szükség, ezért a kezelés szoros nyomon követése javasolt (lásd 5.2 pont

Alkalmazás időskorban
Az idősebb betegeknél történő alkalmazásra vonatkozóan kevés a tapasztalat. Habár a rendelkezésre álló adatok alapján nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az idősebb betegekben gyakoribb lenne a mellékhatások előfordulása, mint az azatioprinnel kezelt többi betegnél, ajánlatos a vese- és májfunkciók figyelemmel kísérése, és romlás esetén az adag csökkentése (lásd 4.2 pont).

Vese- és/vagy májkárosodás
Vese- és/vagy májkárosodás fennállása esetén meg kell fontolni az adag csökkentését.

Dóziscsökkentés szükséges
- gyógyszerkölcsönhatás miatt:
Ha valamilyen xantin-oxidáz-gátlót, úgymint allopurinolt és az azatioprint egyidejűleg alkalmazzák, akkor fontos tudni, hogy az azatioprin szokásos adagjának csak 25%-át kell beadni, mivel az allopurinol csökkenti az azatioprin katabolizmusának sebességét (l.4.5 pont).
- tiopurin-S-metiltranszferáz (TPMT) hiányban szenvedő betegeknél:
A TPMT aktivitásának öröklötten alacsony szintjével vagy az enzim aktivitásának teljes hiányával élő betegek az azatioprin hagyományos adagjainak alkalmazásakor jelentős azatioprin-toxicitás kockázatnak vannak kitéve, ezért az ilyen betegeknél általában jelentősen csökkentett adag alkalmazása szükséges. A hiányzó enzimaktivitás szempontjából homozigóta betegek optimális kezdőadagját még nem határozták meg (l. 4.4 pont, 5.2 pont).
A TPMT-hiány szempontjából heterozigóta betegek legtöbbje jól tolerálja az ajánlott azatioprin adagokat, de néhányuknál szükséges lehet az adag csökkentése. A TMPT-vel kapcsolatos genotipizáló és fenotipizáló vizsgálatok rendelkezésre állnak (l 4.4. és 5.2 pontok).

4.3 Ellenjavallatok

Túlérzékenység azatioprinra vagy bármely segédanyagra.
A 6-merkaptopurinnal (6-MP) szembeni túlérzékenység esetén is gondolni kell a valószínű azatioprin túlérzékenységre.

Az azatioprin terápiát nem szabad elkezdeni a várható kockázatok és előnyök gondos mérlegelése nélkül, olyan betegek esetében, akik esetleg terhesek, vagy akiknél valószínűsíthető, hogy a közeljövőben teherbe esnek (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az azatioprin alkalmazásának vannak potenciális kockázatai. Csak akkor szabad rendelni, ha a toxikus hatások felismerése érdekében a kezelés teljes ideje alatt megfelelően ellenőrizhető a beteg állapota.

Monitorozás
Különösen fontos a hematológiai válasz nyomon követése, illetve az, hogy a fenntartó adagot a klinikai válasz eléréséhez szükséges legalacsonyabb értékre csökkentsék.

Nagy adagok alkalmazásakor, vagy súlyos vese- és/vagy májkárosodás fennállásakor a kezelés első 8 hetében ajánlott hetente, vagy még gyakrabban ellenőrizni a teljes vérképet, beleértve a trombocitaszámot is. A vérkép vizsgálatok gyakorisága a terápia folyamán később csökkenthető, de ajánlatos a teljes vérképet havonta egyszer, vagy legalább 3 havonta ellenőrizni.

Fel kell hívni az azatioprint kapó betegek figyelmét arra, hogy fertőzésre utaló tünetek, látszólag ok nélkül kialakult véraláfutások vagy vérzések, vagy a csontvelő depresszió egyéb jeleinek észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. A mieloszuppresszió reverzibilis lehet, ha az azatioprinnal végzett kezelést elég gyorsan felfüggesztik.

Vannak olyan egyének, akikben a tiopurin-metiltranszferáz (TPMT) enzim örökletesen hiányzik, ezért ők szokatlanul érzékenyek lehetnek az azatioprin myeloszupresszív hatására, és hajlamosak az azatioprin kezelés elindítását követően gyorsan kialakuló csontvelődepresszióra. Ezt a problémát súlyosbíthatja olyan gyógyszereknek az azatioprinnal történő együttes alkalmazása, amelyek gátolják a TPMT-t, mint például az olszalazin, a meszalazin vagy a szulfaszalazin. Azt is megfigyelték, hogy összefüggés lehet a csökkent TPMT aktivitás és a szekunder leukémia és myelodysplasia kialakulása között olyan betegekben, akik 6-merkaptopurint (az azatioprin aktív metabolitja) kapnak más citosztatikumokkal kombinációban (lásd 4.8 pont).
Egyes laboratóriumok végeznek teszteket a TPMT hiányra, de ezek a nem minden esetben jelzik a súlyos toxicitás veszélyét. Ezért a vérkép szoros monitorozása továbbra is szükséges. Néhány laboratóriumban lehetőség van a TPMT-hiánnyal kapcsolatos próba elvégzésére, ugyanakkor ezen próbákról nem igazolták, hogy kimutatják a súlyos toxicitással kapcsolatban kockázattal bíró összes beteget. Ezért a vérkép szoros követése továbbra is szükséges.

Az azatioprin adagját lehet, hogy csökkenteni kell, ha más, olyan gyógyszerrel kombinálják, amelynek elsődleges vagy másodlagos toxicitásaként mieloszuppresszió jelentkezik (lásd 4.5 pont).

Vese- és/vagy májkárosodás
Az azatioprin hepatotoxikus, ezért a májfunkciót rutinszerűen ellenőrizni kell a kezelés során. Még gyakoribb ellenőrzés javasolt olyan betegek esetében, akik már korábban májbetegségben szenvedtek, vagy egyéb, potenciálisan hepatotoxikus kezelésben részesülnek. A beteget utasítani kell, hogy azonnal hagyja abba az azatioprin alkalmazását, ha látható sárgaság jelentkezik.

Károsodott máj- és/vagy veseműködés fennállása esetén az azatioprint elővigyázatossággal kell alkalmazni. Ilyen betegek esetében meg kell fontolni az adag csökkentését, és a hematológiai választ gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont).

A ribavirin és az azatioprin egyidejű alkalmazása nem javasolt. A ribavirin csökkentheti az azatioprin hatásosságát és növelheti annak toxicitását (lásd 4.5 pont).

Lesch-Nyhan-szindróma
Korlátozott mennyiségű bizonyíték arra mutat, hogy az azatioprinnak nincs kedvező hatása hipoxantin-guanin-foszforiboziltranszferáz-hiányban (Lesch-Nyhan szindróma) szenvedő betegeknél. Tekintettel az anyagcserezavarra, ezeknek a betegeknek nem ajánlatos azatioprint rendelni.

Azokban a betegekben, akik többféle immunszuppresszív szert kapnak, fennáll a túlzott immunszuppresszió veszélye, ezért a fenntartó kezelést a legalacsonyabb hatékony dózisszinten kell tartani.

Mint általában, olyan betegeknél, akiknél fokozott a bőrrák kockázata, kerülni kell a napfényt és az UV fényt, védőöltözék viselésével és magas faktorú fényvédőszer alkalmazásával.

Varicella zoster vírus fertőzés (lásd még 4.8 pont)
A varicella zoster vírus okozta fertőzések (VZV; varicella, herpes zoster) súlyosbodhatnak immunszupresszív szerek alkalmazása során. Ezért óvatosan kell eljárni, a következők szerint:
Az immunszupresszív kezelés megkezdése előtt tisztázni kell, volt-e a beteg anamnézisében VZV fertőzés. A korábbi expozíció meghatározását segítheti a szerológiai vizsgálat. Azok a betegek, akik anamnézisében nincs VZV expozíció, kerüljék az érintkezést bárányhimlős vagy övsömörös személyekkel. VZV-nek kitett betegek esetében fokozott elővigyázatosság szükséges, hogy elkerüljék a bárányhimlő vagy övsömör kifejlődését, és mérlegelni kell a passzív immunizálást varicella-zoster immunglobulinnal.

Ha a betegnek VZV fertőzése van, meg kell tenni a szükséges lépéseket (mint pl. az antivirális kezelés és szupportív terápia).

Az élő organizmusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás esetében fennáll a veszélye annak, hogy a vakcina fertőzést okoz a csökkent immunitású egyénben. Ezért az élő organizmusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Progresszív multifocalis leucoencephalopathia (PML)
A PML a JC-vírus által okozott opportunista fertőzés, amelyet olyan betegek esetében jelentettek, akiket az azatioprinnal kombinációban más immunszuppresszív szerrel kezeltek. Az immunszuppresszív terápiát azonnal fel kell függeszteni, ha a PML-re gyanús első tünetek vagy jelek jelentkeznek, továbbá megfelelő vizsgálatokat kell végezni a diagnózis felállítása érdekében (lásd 4.8 pont).

Mutagén hatás
Kromoszóma-eltéréseket mutattak ki mind az azatioprinnal kezelt férfi-, mind a nőbetegekben. Nehéz megítélni, hogy ezen rendellenességek kialakulásában mekkora az azatioprin szerepe.
Az azatioprinnal kezelt betegek esetében kromoszóma-eltéréseket mutattak ki a betegek leszármazottjainak limfocitáiban, amelyek egyébként idővel eltűntek. A rendkívül ritka esetektől eltekintve az azatioprinnal kezelt betegek leszármazottaiban fizikális eltérésre vonatkozó egyértelmű bizonyítékot nem találtak.

Az azatioprin és a hosszú hullámhossztartományú ultraibolya fény tekintetében igazolták, hogy szinergista klasztogén hatás lép fel a különféle rendellenességek miatt azatriopinnal kezelt betegekben.

Hatás a fertilitásra
A krónikus veseelégtelenségben szenvedő férfi- és nőbetegek nemző-, ill. fogamzóképessége a sikeres szervátültetés és az ezt követő azatioprin kezelés után fokozódott.

Karcinogén hatás (lásd még 4.8 pont)
Immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeken fokozott a limfómák és egyéb malignus folyamatok, különösen a bőrrákok kialakulásának a kockázata. A kockázat valószínűleg inkább az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával, mintsem magával az alkalmazott szerrel van összefüggésben. Megfigyelték, hogy az immunszuppresszió csökkentése vagy leállítása a limfóma regressziójához vezethet.

Laktóz
A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpció fennállása esetén a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vakcinák
Az azatioprin immunszuppresszív hatása atípusos és potenciálisan káros válaszreakciót eredményez élő vakcinák esetében, ezért az azatioprin-kezelésben részesülő betegeknél nem javasolt élő vakcinák alkalmazása (lásd 4.4 pont).

Az elölt kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében csökkent válaszkészség valószínű, amelyhez hasonlót egyébként hepatitis B vakcinát kapott olyan betegeknél észleltek, akiket azatioprin és kortikoszteroidok kombinációjával kezeltek.

Egy kisebb klinikai vizsgálat azt jelezte, hogy az azatioprin hagyományos terápiás adagjának alkalmazása nem hat károsan a polivalens pneumococcus vakcinával kapcsolatos válaszkészségre. Ezt a válaszkészséget a specifikus tokellenes antitest-koncentráció átlagértékével vizsgáltak.

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása az azatioprinra
Ribavirin
A ribavirin az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) nevű enzimet gátolja, ami az aktív 6-tioguanin nukleotidok csökkent képződéséhez vezet. Súlyos mieloszuppressziót jelentettek az azatioprin és a ribavirin egyidejű alkalmazása után, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Citosztatikus/mieloszuppreszív szerek
Amikor lehet, kerülni kell a citosztatikus gyógyszerek, vagy a potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszerek, úgymint a penicillamin egyidejű alkalmazását. Az azatioprinnel és a ko-trimoxazollal kapcsolatban ellentmondásos klinikai beszámolók vannak ezek kölcsönhatásáról és a következményes súlyos hematológiai eltérésekről (lásd 4.4 pont).
Olyan esetekről is beszámoltak, amelyekben hematológiai eltérések kialakulását feltételezik az azatioprin és az ACE-gátlók egyidejű alkalmazásával kapcsolatban.

Úgy vélik, hogy a cimetidin és az indometacin mieloszuppresszív hatású lehet, amely hatást tovább súlyosbíthatja az azatioprin egyidejű alkalmazása.

Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol
Az allopurinol, oxipurinol és a tiopurinol gátolja a xantin-oxidáz enzim működését, ezáltal csökken a biológiailag aktív 6-tioinozinsav átalakulása a biológiailag inaktív 6-tiourinsavvá. Allopurinol, oxipurinol és/vagy tiopurinol 6-merkaptopurinnal vagy azatioprinnel, történő együttadásakor a 6-merkaptopurin és az azatioprin adagját az eredeti dózis negyedére kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

Aminoszalicilátok
In vitro és in vivo bizonyítékok vannak arra, hogy az aminoszalicilsav-származékok (pl. olszalazin, meszalazin vagy szulfalazin) gátolják a TPMT-enzimet. Ezért, ha az azatioprint aminoszalicilsav-származékokkal egyidejűleg alkalmazzák, akkor meg kell fontolni az azatioprin kisebb adagban történő alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Metotrexát
A metotrexát (20 mg/m2, per os) 31%-kal növelte a 6-merkaptopurin AUC-értékét, a metotrexát (2 vagy 5 g/m2, intravénásan) 69 és 93%-kal növelte a 6-merkaptopurin AUC-értékét. Ezért, ha az azatriopint nagy adagú metotrexáttal egyidejűleg alkalmazzák, akkor az adagot úgy kell módosítani, hogy a megfelelő fehérvérsejtszám biztosítva legyen.

Az azatioprin hatása más gyógyszerekre

Véralvadásgátlók
A warfarin és acenokumarol véralvadásgátló hatásának gátlásáról számoltak be azatioprinnel történő egyidejű alkalmazása esetén, ezért lehet, hogy a véralvadásgátlókat nagyobb adagban kell alkalmazni. Amennyiben a véralvadásgátlókat azatioprinnel egyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt a véralvadási vizsgálatok eredményeinek szoros nyomon követése.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység
A krónikus veseelégtelenségben szenvedő férfi- és nőbetegek nemző-, ill. fogamzóképessége a sikeres szervátültetés és az ezt követő azatioprin kezelés után fokozódott (Lásd 4.4 pont).

Terhesség
Kimutatták, hogy az azatioprin és metabolitjai transzplacentárisan és a magzatburkon keresztül jelentős mértékben kerülnek át az anyából a magzatba.

Azatioprin nem adható a terhesség ideje alatt - ill. ha a teherbeesés valószínű - a kezelés várható előnyeinek és lehetséges kockázatának gondos mérlegelése nélkül.

Emberben egybehangzóak az azatioprin teratogenitására vonatkozó adatok. Mint minden citotoxikus kemoterápia esetében, megfelelő fogamzásgátlási módszereket kell tanácsolni, ha bármelyik fél azatioprint kap.

Koraszülés és alacsony születési súly előfordult olyan esetekben, amikor az anya azatioprint szedett, különösen ha kortikoszteroidokkal kombinációban kapta. Spontán abortuszokat is megfigyeltek, akár az anya, akár az apa kapta a kezelést.

Terhességük alatt végig azatioprinnal kezelt anyák újszülöttjeinek egy részében leukopénia és/vagy trombocitopénia kialakulását figyelték meg. A terhesség alatt különös gondossággal kell a hematológiai mellékhatásokat figyelni.

Azatioprinnal kezelt betegek gyermekeinek limfocitáiban idővel megszűnő kromoszóma rendellenességeket mutattak ki. Rendkívül ritka esetek kivételével nem figyelték meg a rendellenesség kétségtelen szomatikus bizonyítékait az Imurannal kezelt betegek utódaiban (lásd még 4.6 pont).

Kimutatták, hogy az azatioprin és a hosszú hullámú ultraibolya sugárzás szinergikus klasztogén hatású olyan betegeknél, akiket különféle betegségek miatt azatioprinnal kezeltek.

Szoptatás
Az azatioprin kezelést kapó nők colostrumában és anyatejében 6-merkaptopurint mutattak ki.
Az azatioprin-kezelésben részesülő anyák esetében javasolt a szoptatás mellőzése.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások a következő egyezményes osztályozás szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (< 1/10000).

Fertőző betegségek és parazita fertőzések

Nagyon gyakori: vírusos, gombás és bakteriális fertőzések szervátültetésben részesült betegekben, akik azatioprint kapnak egyéb immunszuppresszív szerekkel kombinációban.

Nem gyakori: vírusos, gombás, bakteriális eredetű fertőzések más betegpopulációban.

Az azatioprinnal önmagában, vagy immunszuppresszív szerekkel, különösen kortikoszteroidokkal kombinációban kezelt betegek fogékonyabbak a vírusos, gombás és bakteriális fertőzésekre, beleértve a varicella, herpes zoster és egyéb kórokozók által okozott súlyos vagy atípusos fertőzéseket (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka: az azatioprin más immunszuppresszív szerrel kombinációban történő alkalmazását követően JC-vírussal összefüggésbe hozható PML-es esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Jóidulatú és rosszindulatú daganatok (köztük ciszták és polipok)

Ritka: neoplasmák, köztük non-Hodgkin lymphomák, bőrrák (melanoma és nem-melanoma), sarcomák (Kaposi és nem-Kaposi sarcoma), in situ méhnyakrák, akut myeloid leukémia és myelodysplasia (lásd 4.4 pont).

A non-Hodgkin limfómák és egyéb malignus folyamatok, különösen a bőrrákok (melanoma és nem-melanoma), sarcomák (Kaposi- és nem-Kaposi-sarcoma), valamint az in situ méhnyakrák kialakulásának a kockázata nagyobb az olyan betegekben, akik immunszupresszív szereket kapnak, különösen a szervátültetésben részesültek agresszív kezelése esetén, ezért ezt a kezelést a legalacsonyabb hatékony dózissal kell végezni. A non-Hodgkin lymphoma kifejlődésének veszélye az általános populációhoz képest fokozottabb az immunszupresszív gyógyszerekkel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél, ami legalábbis részben, valószínűleg magának a betegségnek tulajdonítható.

Ritka: akut myeloid leukémia és myelodysplasia (esetenként kromoszóma rendellenességekkel kapcsolatban).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

Nagyon gyakori: csontvelő-depresszió, leukopénia.

Gyakori: trombocitopénia.

Nem gyakori: anémia.

Ritka: agranulocitózis, pancitopénia, aplasztikus anémia, megaloblasztos anémia, erythroid hypoplasia.

Az azatioprin kezelés kapcsán kialakulhat a dózis nagyságával arányos mértékű, általában reverzibilis csontvelő-depresszió, leggyakrabban leukopénia, olykor azonban anémia és thrombocytopenia, továbbá nagyon ritkán agranulocitózis, pancitopénia, ill. aplasztikus anémia. Ez különösen olyan betegekben fordul elő, akik myelotoxicitásra prediszponáltak, mert TPMT hiányban, vese- vagy májkárosodás áll fenn, vagy ha egyidejű allopurinol kezelés mellett nem csökkentették az azatioprin adagjukat.

A vörösvértest-térfogat és a vörösvérsejtek hemoglobin tartalmának reverzibilis, dózisarányos növekedése előfordult azatioprin kezelés során. Megaloblasztos csontvelő elváltozásokat is megfigyeltek, de a súlyos megaloblasztos anémia és erythroid hipoplázia ritka.

Immunrendszeri betegségek

Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók.

Nagyon ritka: Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermális necrolysis.

Az azatioprin alkalmazását követően esetenként többféle klinikai tünetcsoportot írtak le, amelyek a túlérzékenység idioszinkráziás manifesztációinak tűnnek. A klinikai jellemzők közé tartozik az általános rossz közérzet, szédülés, hányinger, hányás, hasmenés, láz, hidegrázás, exanthema, bőrkiütés, vaszkulitisz, myalgia, arthralgia, hipotenzió, vese- és májműködési zavar és cholestasis (lásd Hepato-biliaris rendellenességek).

Több esetben ismételt provokációval bizonyították a tünetek összefüggését az azatioprinnal.

Az azatioprin adásának azonnali felfüggesztését és a vérkeringést támogató kezelés alkalmazását követően többnyire megszűnnek a felsorolt reakciók.

A nagyon ritkán bekövetkező halálesetekben más kísérő patológiás elváltozások is közrejátszottak.

Az azatioprin által kiváltott túlérzékenységi reakció észlelésekor körültekintően, egyedileg kell mérlegelni az azatioprin kezelés folytatásának szükségességét.

Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek:

Igen ritka: reverzibilis pneumonitis.

Emésztőrendszeri betegségek

Gyakori: hányinger.

A betegek kisebbik részénél hányinger jelentkezik, amikor először kapnak azatioprint. Ez valószínűleg enyhül, ha a tablettákat étkezés után veszik be.

Nem gyakori: pancreatitis.

Nagyon ritka: colitis, diverticulitis és bélperforáció előfordult szervátültetett betegekben, súlyos hasmenés pedig gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél.

Szervátültetés után immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeken súlyos szövődmények (pl. colitis, diverticulitis és bélperforáció) kialakulásáról számoltak be. Ezek kóreredete azonban nem teljesen tisztázott, és feltehetően a nagydózisú kortikoszteroid kezelés is közrejátszott kialakulásukban. Gyulladásos bélbetegség miatt azatioprinnal kezelt betegeken súlyos, ismételt provokáció után kiújuló hasmenést írtak le. Ilyen betegek kezelésekor szem előtt kell tartani, hogy a panaszok fellángolása összefüggésben lehet a gyógyszer szedésével.

Azatioprinnal kezelt betegek csekély hányadában (elsősorban veseátültetés után, ill. gyulladásos bélbetegség fennállása esetén) pancreatitis kialakulását észlelték. Bár nehéz megállapítani, hogy melyik gyógyszer váltotta ki a hasnyálmirigy-gyulladást, az ismételt provokáció olykor az azatioprin kezeléssel való összefüggést bizonyította.

Máj-, epebetegségek

Nem gyakori: cholestasis és a májfunkciós eredmények romlása.

Ritka: életveszélyes májkárosodás.

Azatioprin kezelés során esetenként cholestasis kialakulását és a májműködés romlását észlelték, melyek rendszerint reverzibilisek a kezelés abbahagyását követően. Ez a mellékhatás kapcsolódhat a túlérzékenységi reakció tüneteihez (lásd Immunrendszeri betegségek).

Elsősorban transzplantált betegeken észleltek a hosszú távú azatioprin kezeléssel kapcsolatban ritkán előforduló, de életveszélyes májkárosodást. A szövettani vizsgálat szinuszoid dilatációt, peilosis hepatist, vénaelzáródást és nodularis regenerativ hyperplasiát mutatott ki. Az azatioprin kezelés felfüggesztését követően egyes betegeknél átmenetileg vagy tartósan javult a máj szövettani képe és enyhültek a tünetek.

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

Ritka: alopecia.

Azatioprint vagy egyéb immunszupresszív szereket szedő betegeknél számos esetben leírtak hajhullást. Sokszor ez a helyzet spontán módon megoldódott, a terápia folytatása ellenére. Az alopecia és az azatioprin kezelés közötti összefüggés bizonytalan.

4.9 Túladagolás

Tünetek és panaszok
Az azatioprin túladagolás főbb jelei a megmagyarázhatatlan fertőzések, a torok kifekélyesedése, a bőraláfutások és egyéb vérzések, melyek a 9-14 napi kezelés után tetőző csontvelő-depresszió következményei. Ezek a jelek leginkább a krónikus túladagolást követően manifesztálódnak, nem pedig egy egyszeri, akut túladagolás után. Egy betegen 7,5 g azatioprin egyszeri, per os bevétele után a túladagolás azonnali toxikus hatásaként émelygés, hányás és hasmenés, ezt követően enyhe leukopenia és májfunkciós zavarok jelentkeztek. A beteg szövődménymentesen gyógyult.

Kezelés
Mivel specifikus ellenszer nincs, a vérsejtszámok értékeit szorosan nyomon kell követni, és általános tüneti kezelést, valamint szükség esetén megfelelő vértranszfúziót kell alkalmazni. Az aktív terápiás lépések (mint például aktív szén alkalmazása) nem biztos, hogy hatásosak az azatioprin túladagolása esetén, hacsak nem végzik el a beavatkozást a gyógyszer bevételét követő 60 percen belül.

A beteget ezt követően gondosan monitorozni kell, beleértve a hematológiai megfigyelést is, az esetleges mellékhatások azonnali kezelése érdekében. A dialízis értéke az azatioprin túladagolás kezelésében nem ismeretes, bár az azatioprin részben dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszív anyagok, ATC kód: L04AX01

Hatásmechanizmus:Az azatioprin a 6-merkaptopurin (6-MP) ún. "pro-drugja". A 6-MP inaktív, de purinantagonistaként hat, szükséges a sejtbe történő felvétele, valamint a sejten belüli tioguninin-nukleotidokká (TGN) történő átalakulása ahhoz, hogy immunszuppresszív hatását kiváltsa. A TGN-ek és más metabolitok (pl. a 6-metil-merkaptopurin-ribonukleotidok) gátolják a de novo purinszintézist és a purin nukleotidok egymás közötti átalakulását. A TGN-ek beépülnek a nukleinsavakba is, amely hozzájárul a gyógyszer immunszuppresszív hatásaihoz. Az azatioprin további potenciális hatásmechanizmusai közé tartozik:

a nukleinsav-bioszintézis számos útjának gátlása, ezáltal az immunválasz kialakításában és felerősítésében résztvevő sejtek proliferációjának megakadályozása,

A fenti mechanizmusok miatt az Imuran terápiás hatása csak több hetes, illetve hónapos kezelés után jelentkezhet.
A metilnitroimidazol rész - ami az azatioprin, de nem a 6-MP metabolitja - aktivitását még nem határozták meg egyértelműen. Ugyanakkor néhány rendszer esetében úgy tűnik, hogy módosítja az azatioprin aktivitását a 6-MP-hez képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az azatioprin felszívódása nem teljes, ugyanakkor változó mértékű. A 6-MP abszolút biológiai hasznosulásának középértéke 50 mg azatioprin alkalmazása után 47% (27-80%). Az azatioprin felszívódásának mértéke hasonló a teljes gyomor-bélrendszer mentén, beleértve a gyomrot, a jejunumot és a vakbelet is. Ugyanakkor a 6-MP felszívódásának mértéke az azatioprin alkalmazása után változó, és az egyes felszívódási területek között ingadozást mutat, mivel a legnagyobb mértékben a jejunumból szívódik fel, amit ebből a szempontból a gyomor, majd a vakbél követ.

Bár az étkezés hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatot az azatioprinnal, a 6-MP-vel végzett vizsgálatok alkalmazhatók az azatioprinre is. A 6-MP átlagos, relatív biológiai hasznosulása 26% volt, amely az egyidejű étel- és tejfogyasztásával csökkent az egész éjszakán át tartó éhezést követő alkalmazáshoz képest. A 6-MP tejben nem stabil a xantin-oxidáz jelenléte miatt (30%-os bomlás 30 percen belül) (lásd 5.2 pont). Az azatioprin alkalmazása tilos tej- vagy ételfogyasztás előtt 1 órán belül vagy azt követően, 3 órán belül (lásd 4.2 pont).

Megoszlás
Steady state állapotban az azatioprin megoszlási térfogata (Vdss) nem ismert. A 6-MP látszólagos Vdss átlagértéke (±SD) 0,9 (±0,8) l/kg, bár ez a szám lehet, hogy alulbecsült, mivel a 6-MP eliminációja a szervezetben mindenhol (nem csak a májban) zajlik .

A 6-MP liquor koncetrációja intravénás beadást vagy szájon át történő bevételt követően alacsony vagy elhanyagolható.

Metabolizmus
Az azatioprin in vivo a glutation-S-transzferáz által gyorsan 6-MP- és a metilnitroimidazol részre bomlik. A 6-MP könnyen átjut a sejtmembránon és nagy mértékben aktív és inaktív metabolitokká metabolizálódik különféle többlépcsős útvonalakon keresztül, amelyeknek nincs egyetlen kitüntetett enzimje sem. A komplex metabolizmus miatt az egyik enzim gátlása nem magyarázza meg az összes olyan esetet, amelyekben a hatásosság elmarad és/vagy kifejezett mieloszuppresszióval jár. A 6-MP és annak bomlástermékeinek metabolizmusában főszerepet játszó enzimek a következők: a polimorf enzim, a tiopurin-S-metiltranszferáz (TPMT) (lásd 4.4 pont ), a xantin-oxidáz (lásd 4.5 és 5.2 pontok), inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) (Lásd 4.5 pont : Ribavirin) és hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HPRT). Az aktív és inaktív metabolitok képződésében szerepet játszó további enzimek: guanozin-monofoszfát-szintetáz (GMPS, amely a TGN-ek képződéséért felel), és inozin-triszfoszfát-pirofoszfatáz (ITP-áz). Magát az azatioprint az aldehid-oxidáz bontja, miáltal 8-hidroxi-azatioprin képződik, amely maga is aktív lehet. Számos további inaktív metabolit képződik más útvonalakon.

Bizonyíték van arra, hogy az azatioprin metabolizmusában szerepet játszó különféle enzimrendszereket kódoló gének polimorfizmusa előre jelezheti az azatioprin-kezelés kapcsán kialakuló gyógyszer-mellékhatásokat.

Tiopurin-S-metil-transzferáz (TPMT)
A TPMP aktivitása fordítottan arányos a vörösvérsejtek 6-MP eredetű tioguanin nukleotidok koncentrációjával, azaz minél magasabb a tioguanin nukleotidok koncentrációja, annál nagyobb mértékű fehérvésejtszám- és neutrofilszám-csökkenés észlelhető. A TPMT-hiányos egyénekben nagyon magas, citotoxikus szintet elérő tioguanin nukleotidkoncentráció alakul ki.

Genotipizáló vizsgálatokkal meg lehet határozni a betegek allélmintázatát. Jelenlegi ismereteink szerint 3 allél - TPMT*2, TPMT*3A és TPMT*3C - felelős a csökkent TPMT-aktivitású egyének 95%-áért. Körülbelül a betegek 0,3%-a (1:300) rendelkezik a TPMT-gén két nem működő alléljével (homozigóta deficiens), így az ilyen betegek TPMT aktivitása alacsony, vagy egyáltalán nem észlelhető. A betegek körülbelül 10%-ában a TPMT-gén egy nem működő allélja található (heterozigóta), amely alacsony vagy közepes aktivitásszinthez vezet. A betegek 90%-a azonban a TPMT-gén két működő alléljével rendelkezik, így az aktivitásszintjük normális. Lehet olyan, egy körülbelül 2%-ot kitevő betegcsoport is, akiknek az aktivitásszintje nagyon magas. A fenotipizáló vizsgálatok a tiopurin nukleotidok szintjét határozzák meg, de a TPMT vörösvérsejtekben mérhető aktivitása is informatív lehet (lásd 4.4 pont).

Elimináció
100 mg 35S-azatioprin szájon át történő beadása után a radioaktivitás 50%-a a vizeletben 12%-aszékletben választódott ki 24 óra elteltével. A vizeletben kiválasztódó legfőbb vegyület az inaktív, oxidált metabolit, a tiohúgysav volt. A vizeletben csak kevesebb, mint a beadott anyag 2%-a választódott ki azatioprin vagy 6-MP formájában. Az azatioprin nagy extrakciós aránnyal rendelkezik;a teljes clearance-érték egészséges önkéntesekben nagyobb volt mint 3 l/perc. Az azatioprin vese-clearance-ével vagy felezési idejével kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A 6-MP vese-clearance 191 ml/per/m2, felezési ideje 0,9 óra.

Különleges betegpopulációk

Időskorúak
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idősekkel (lásd 4.2 pont).

Túlsúlyos gyermekek
Egy Egyesült Államokban végzett klinikai vizsgálatban 18 (3-14 éves életkorú) gyermeket két egyenlő csoportba osztottak az alapján, hogy a testtömeg-testmagasság aránya a 75 percentilis alatt vagy felett volt. Minden gyermek fenntartó 6-MP-kezelésben részesült, és az adagot a testfelszínük alapján számolták ki. A 6-MP átlagos AUC(0-?) értéke a 75 percentilis feletti csoportban 2,4szer volt alacsonyabb a 75. percentilis alatti csoportban mért értéknél. Ezért a túlsúlyosnak tartott gyermekek esetében a dózistartomány magasabb értékeinek alkalmazására lehet szükség, ezért a kezelés szoros nyomon követése javasolt (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás
Az azatioprinnel végzett vizsgálatok a 6-MP farmakokinetikájában nem mutattak ki különbséget az urémiás és veseátültetett betegek között. Mivel keveset tudunk az azatioprin aktív metabolitjairól vesekárosodás esetén, ezért csökkent vesefunkcióval élő betegeknél megfontolandó az adag csökkentése (lásd 4.2 pont).
Az azatioprin és/vagy metabolitjai a hemodialízis során ürülnek szervezetből; a radioaktív metabolitok mintegy 45%-a távozik a 8 órás dialízis során.

Májkárosodás
Az azatioprinnel három veseátültetett betegekből álló csoporttal végeztek vizsgálatot: az egyik csoportban nem állt fenn májbetegség, a másikban májkárosodás volt (de cirrhosis nem), míg a harmadikban májkárosodás és cirrhosis volt. A vizsgálat igazolta, hogy a 6-merkaptopurin általi expozíció a májbetegséggel nem rendelkező betegekhez képest 1,6-szor volt magasabb olyan betegeknél, ahol májkárosodás cirrhosis nélkül és 6-szor volt magasabb olyan betegeknél, ahol májkárosodás+ cirrhosis állt fenn. Éppen ezért meg kell fontolni az adag csökkentését olyan betegekben, akiknél a májműködés károsodott(lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Vemhes patkányokat, egereket és nyulakat az organogenesis ideje alatt 5-15 mg/ttkg/nap azatioprinnal kezelve, különböző súlyosságú magzati rendellenességek kialakulását észlelték. A teratogén hatás nyulakban 10 mg/ttkg/nap adagolásnál egyértelmű volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI ADATOK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Imuran 25 mg filmtabletta: sztearinsav, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó keményítő, kukoricakeményítő, laktóz monohidrát (37 mg). Bevonat: makrogol 400, hipromellóz, "M-1-3543 Orange"[titán dioxid (E171), hipromellóz, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172)].

Imuran 50 mg filmtabletta: sztearinsav, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó keményítő, kukoricakeményítő, laktóz monohidrát (74 mg). Bevonat: makrogol 400, hipromellóz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on, fénytől védve tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Ha a filmbevonat érintetlen, az Imuran filmtabletták kezelése nem jelent kockázatot. Az Imuran tablettákat nem szabad összetörni vagy szétvágni, és amennyiben a bevonat sértetlen, kezelésükkor nem szükséges külön óvintézkedéseket foganatosítani.

Az azatioprin tabletta ártalmatlanítását a veszélyes anyagok megsemmisítésére vonatkozó helyi szabályozásnak megfelelő módon kell végezni.

Megjegyzés: ?? (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
12/13 Exchange Place
I.F.S.C
Dublin 1
Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-665/02 (25 mg)
OGYI-T-665/01 (50 mg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1988. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003. augusztus 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2012. november 23.

OGYI/37646/2012
OGYI/37647/2012