XETER 10MG FILMTABLETTA
|
Vényköteles A kockázatokról és a mellékhatásokról olvassa el a betegtájékoztatót, vagy kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét!
|
|
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Xeter 5 mg filmtabletta
Xeter 10 mg filmtabletta
Xeter 20 mg filmtabletta
Xeter 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Xeter 5 mg filmtabletta
5 mg roszuvasztatin (roszuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.
Xeter 10 mg filmtabletta
10 mg roszuvasztatin (roszuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.
Xeter 20 mg filmtabletta
20 mg roszuvasztatin (roszuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.
Xeter 40 mg filmtabletta
40 mg roszuvasztatin (roszuvasztatin-kalcium formában) filmtablettánként.
Segédanyag:
Xeter 5 mg filmtabletta
43,5 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Xeter 10 mg filmtabletta
87 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Xeter 20 mg filmtabletta
174 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Xeter 40 mg filmtabletta
348 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Xeter 5 mg filmtabletta
Fehér vagy törtfehér kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "C33" mélynyomással.
Xeter 10 mg filmtabletta
Fehér vagy törtfehér kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "C34" mélynyomással.
Xeter 20 mg filmtabletta
Fehér vagy törtfehér kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "C35" mélynyomással.
Xeter 40 mg filmtabletta
Fehér vagy törtfehér hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "C36" mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Kevert dyslipidaemia (IIb típus) esetén a diéta kiegészítéseként javallt, amikor a diétára és egyéb nem gyógyszeres kezelésre (mozgásterápia, súlycsökkentés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.
Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia kezelésére diéta és egyéb lipid-csökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL-apheresis) vagy abban az esetben, ha ezen kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápia megkezdése előtt, a beteget hagyományos koleszterin-csökkentő diétára kell állítani. A diétát a gyógyszeres kezelés ideje alatt is be kell tartani. Az adagot a jelenleg érvényes irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.
Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg illetve 10 mg az alábbi, mindkét betegcsoportnál:
- akik statin készítményt korábban még nem szedtek
- akiket egyéb HMG-CoA reduktáz inhibítor terápiáról állítanak át roszuvasztatin kezelésre.
A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterin-szintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább).
Szükség esetén az adag 4 hét múlva a következő dózis szintre emelhető (lásd 5.1 pont).
Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40 mg-os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be, (lásd 4.8 pont), a maximális 40 mg-os dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen familiáris hypercholesterinaemia fennállása esetén), akiknél a 20 mg-os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont).
A 40 mg-os dózis bevezetése szakorvos felügyeletével javasolt.
A Xeter a nap bármely szakában bevehető, étkezés közben vagy éhgyomorra.
Alkalmazása gyermekkorban
A roszuvasztatin biztonságossága és hatékonysága gyermekkorban nem bizonyított. Gyermekgyógyászati alkalmazását csak kisszámú, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő (8 éves és ennél idősebb) gyermeken vizsgálták. Jelenleg az gyermekgyógyászati alkalmazása ezért nem ajánlott.
Alkalmazása időskorban
A 70 év feletti betegek esetében 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Az életkorral kapcsolatos egyéb adagmódosítás nem szükséges.
Adagolás vesekárosodás esetén
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén adagmódosítás nem szükséges.
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <60 ml/perc) szenvedő betegek esetében 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A 40 mg-os dózis alkalmazása a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben ellenjavallt.
Súlyos vesekárosodásban a Xeter adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Adagolás májkárosodás esetén
A roszuvasztatin szisztémás expozíciója 7 és annál kisebb Child-Pugh érték esetén nem növekszik, azonban 8 és 9 Child-Pugh érték mellett a roszuvasztatin szisztémás emelkedését figyelték meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó (lásd 4.4 pont).
Nincs tapasztalat a roszuvasztatin kezeléssel 9-nél nagyobb Child-Pugh értéknél.
Aktív májbetegségben a Xeter adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Etnikai megfontolások
Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai egyének esetében (lásd. 4.4 pont és 5.2 pont). Ázsiai származású betegek esetében az ajánlott kezdő adag 5 mg.
A 40 mg-os dózis alkalmazása ezen betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők fennállása esetén
Az ajánlott kezdő dózis 5 mg azon betegeknek, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont).
Ezen betegek egy részénél a 40 mg-os dózis ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A Xeter ellenjavallatai:
- a roszuvasztatinnal vagy a készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység.
- aktív májbetegség, beleértve a tartós, ismeretlen eredetű szérum transzamináz-szint emelkedést, valamint bármilyen szérum transzamináz-szint emelkedést, amennyiben az a normál érték felső határának (ULN) háromszorosát meghaladja.
- súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc).
- myopathia.
- ciklosporin egyidejű adása.
- terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.
A 40 mg-os dózis ellenjavallt azon betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgy mint:
- közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <60 ml/perc).
- hypothyreosis.
- örökletes izombetegség az egyéni, vagy a családi anamnézisben.
- egyéb HMG-CoA reduktáz inihibítor vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben.
- alkohol abúzus.
- olyan helyzetek, amikor plazma-koncentráció emelkedése fordulhat elő.
- ázsiai betegek.
- fibráttal való együttes alkalmazás.
(lásd 4.4 pont, 4.5 pont, 5.2 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vesére gyakorolt hatások
Magasabb roszuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegekben főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. Ezek alapján a proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulását (lásd 4.8 pont).
Kiterjedt alkalmazás (post-marketing tapasztalatok) során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett.
A 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során, a vesefunkció vizsgálatát mérlegelni kell.
A vázizomzatra kifejtett hatások
A vázizmok érintettségéről - mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolisis -, számoltak be a roszuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG-CoA reduktáz inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen szerek kombinált alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.
Csakúgy, mint más HMG-CoA reduktáz inhibitor esetében, kiterjedt alkalmazás során, a roszuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb.
Kreatin-kináz-szint ellenőrzése
A kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése kimerítő edzést követően vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.
Amennyiben a CK-szint eredendően szignifikánsan emelkedett (>5xULN), 5-7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés a CK-szint >5xULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés megkezdése előtt
A Xetert csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz gátlót csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgy mint:
" vesekárosodás.
" hypothyreosis.
" örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben.
" egyéb HMG-CoA-reduktáz inhibitor vagy fibrát kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben.
" alkohol abúzus.
" 70 év feletti életkor.
" olyan esetek, amikor a plazma-koncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 5.2 pont).
" fibrátok egyidejű alkalmazása.
Ezekben a betegekben a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá ajánlott a betegek klinikai megfigyelése.
Szignifikánsan magasabb CK-szint esetén (>5xULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés ideje alatt
A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, -gyengeség vagy -görcs jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ebben az esetben a kreatinkináz-(CK) szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (>5 x ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint csak ?5 x ULN).
Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Xeter vagy egyéb HMG-CoA-reduktáz inhibítor kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett.
Tünetmentes betegek CK-szint ellenőrzése nem indokolt.
Roszuvasztatinnal végzett klinikai vizsgálatokban, kis létszámú betegcsoportban, a roszuvasztatin kombinációs terápiában való adagolásakor nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése.
Ugyanakkor egyéb HMG-CoA-reduktáz inhibitor és fibrát származékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz inhibítorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.
A gemfibrozil némelyik HMG-CoA-reduktáz inhibítorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Xeter és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Xeter fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-változás előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 40 mg-os dózis adagolása ellenjavallt fibrátokkal való egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A Xetert nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatt kialakuló szekunder veseelégtelenség veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit háztartás zavara, kezeletlen görcsök).
Májra gyakorolt hatások
Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz gátló esetében is, a Xeter alkalmazása is óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.
Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Xeter alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A Xeter alkalmazását abba kell hagyni vagy az adagot csökkenteni kell, amennyiben a szérum transzamináz-szintek a normál érték felső határának háromszorosát meghaladják.
Kiterjedt alkalmazás (postmarketing tapasztalatok) során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett máj-transzamináz-szintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazása mellett magasabb.
Azon betegek esetében, akikben hypothyreosis vagy nephrosis-szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a Xeter terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.
Etnikai szempontok
Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai származásúakban - a kaukázusi eredetűekkel összehasonlítva - fokozott expozíciót tapasztaltak (lásd 4.2 pont és 5.2 pont).
Proteáz gátlók
Az egyidejű használata proteáz gátlókkal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegséget is jelentettek néhány sztatinnal folytatott terápia során, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A megjelenő tünetek magukba foglalhatják a nehézlégzést, száraz köhögést és általános egészségi állapot romlását (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül annak a gyanúja, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin terápiát meg kell szakítani.
Laktóz intolerancia
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Azon betegek, akik olyan ritka örökletes anyagcserezavarokban szenvednek - mint galaktóz intolarencia, Lapp laktáz hiány, glükóz-galaktóz felszívódási zavar -, nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Ciklosporin: Ciklosporin és a roszuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a roszuvasztatin AUC értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkéntesekben mért értékekhez képest (lásd 4.3 pont).
A ciklosporin plazmakoncentrációja a roszuvasztatin egyidejű alkalmazása során nem változott.
K-vitamin antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz inhibitorokhoz, egyidejűleg K- vitamin antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin típusú antikoaguláns) kezelt betegekben a roszuvasztatin terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR-szint megemelkedését okozhatja. A roszuvasztatin terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR-szint csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR-szint megfelelő ellenőrzése szükséges.
Ezetimib: Roszuvasztatin és ezetimib együttadása egyik szer AUC illetve Cmax értékében sem eredményezett változást. Azonban roszuvasztatin és ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció - mellékhatások tekintetében - nem zárható ki (lásd 4.4 pont).
Gemfibrozil és egyéb lipidszint-csökkentő szerek: A roszuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a roszuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).
Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat.
A gemfibrozil, a fenofibrát, illetve egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipid csökkentő dózisai (> vagy egyenlő 1g/nap) HMG-CoA reduktáz inhibítorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 pont és 4.4 pont), ezekben az esetekben szintén 5 mg legyen a kezdő adag.
Proteáz gátlók: Habár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz inhibitor egyidejű használata erőteljesen növeli a roszuvasztatin expozícióját. Egy egészséges önkéntesekben végzett farmakokinetikai vizsgálatban 20 mg roszuvasztatin és két proteáz inhibitort tartalmazó kombinált készítmény (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) együttadása a roszuvasztatin steady-state AUC(0-24) értékének, Cmaxmax értékének kb. 2-szeres, 5-szörös emelkedését eredményezte. Ezért a roszuvasztatin adása proteáz inhibitor kezelésben részesülő HIV fertőzött betegek esetében nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Antacidum: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid tartalmú antacidum szuszpenzió és roszuvasztatin együttadása a roszuvastatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a roszuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Eritromicin: Roszuvasztatin és eritromicin együttes adásakor a roszuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%-kal, Cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus mozgás eredménye lehet.
Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés: Roszuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil-ösztradiol AUC értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC értéke 34%-kal emelkedett.
A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.
Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és roszuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Széles körű klinikai vizsgálatokban alkalmazták nőknél a kombinációt, és azt a betegek jól tolerálták.
Egyéb gyógyszerkészítmények: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.
Citokróm-P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a roszuvasztatin a citokróm-P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Ezen kívül a roszuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Nem figyeltek meg klinikailag releváns interakciót roszuvasztatin és vagy flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4 inhibitor), vagy roszuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4 inhibitor) között sem. Az itrakonazol (CYP3A4 inhibitor) és a roszuvasztatin együttes adása a roszuvasztatin AUC-jét 28%-kal növeli. Ez a csekély emelkedés nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak. Így a citokróm-P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakciók nem várhatók.
4.6 Terhesség és szoptatás
A Xeter terhességben és szoptatás során ellenjavallt.
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszerrel kell védekezniük.
Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő kockázat nagyobb, mint a terhesség idején alkalmazott terápiából származó előny. Az állatkísérletek csak korlátozott adatot szolgáltattak reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Xeter terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.
Patkányokban a roszuvasztatin kiválasztódik az anyatejben. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatot annak meghatározására, hogy a roszuvasztatin milyen hatással van a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a Xeter befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A roszuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a kontrollos klinikai vizsgálatokból nemkívánatos mellékhatások miatt.
Klinikai vizsgálatok és a marketing tapasztalatok során mellékhatásokat a következő gyakorisággal észleltek:
Szervrendszer Gyakori
(?l/100 -
Nem gyakori (?1/1000 -
Ritka
(?l/10000 -
Nagyon ritka (<1/10000)
Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók ( pl, angiooedema)
Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás polyneuropathia, emlékezet vesztés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek székrekedés, hasi fájdalom, hányinger
hasnyálmirigy-gyulladás
Máj- és epebetegségek illetve tünetek sárgaság,
hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei pruritus, kiütés, csalánkiütés
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia myopathia (myositis), rhabdomyolisis izületi fájdalom (arthralgia)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
haematuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia,
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei transzamináz-szint emelkedése
Néhány sztatinnal kapcsolatban a következő mellékhatásokról számoltak be:
Alvászavarok, beleértve az álmatlanságot és a rémálmot
Emlékezetkiesés
Depresszió
Szexuális zavarok
Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegséget, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.4 pont).
Egyéb HMG-CoA-reduktáz inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakorisága itt is dózisfüggő tendenciát mutat.
A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vese tünetek és a súlyos máj tünetek (főként transzamináz-szint emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazásakor magasabb.
Vesére gyakorolt hatások: Roszuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő fehérje mennyisége a nulla illetve nyomokban előforduló szinttől, - a 10 és 20 mg-os adaggal való kezelés során - a betegek < 1 %-ában emelkedett kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés 40 mg-os adaggal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ában volt megfigyelhető. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein érték nulláról illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok és a poszmarketing-tapasztalatok adatainak elemzése nem igazolta az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása és a proteinuria közötti összefüggést.
A roszuvasztatinnal kezelt betegekben megfigyelt haematuria előfordulása klinikai vizsgálati adatok alapján ritka.
Vázizomzatra gyakorolt hatások: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (myositis) és ritkán rhabdomyolisis, számoltak be roszuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor. A roszuvasztatin kezelésben részesülő betegekben is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.
Amennyiben a CK-szint megemelkedik (>5xULN) a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Májra gyakorolt hatások: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlóknál a roszuvasztatin kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum-transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz gátlók,
ATC kód: C10A A07
Hatásmechanizmus
A roszuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, a koleszterin egyik előanyagává történő átalakulásának sebességmeghatározó lépését katalizálja. A roszuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint csökkentés célszervében fejti ki.
A roszuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL receptorok számát, fokozva így az LDL felvételt és katabolizmust, továbbá gátolja a VLDL májban történő szintézisét. A roszuvasztatin ily módon csökkenti az össz VLDL és -LDL mennyiségét.
Farmakodinámiás hatások
A Xeter csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin, összkoleszterin- és triglicerid-szintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB, nem-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG szintet, és emeli az ApoA-I szintet (lásd l. táblázat). A Xeter szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz- C/HDL-C a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.
1. táblázat
A primer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra
(a kiindulási értéktől mért változás átlaga százalékban kifejezve)
Adag N LDL-C Össz-C HDL-C TG Nem HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre már kialakul és ezután állandó marad.
Klinikai hatékonyság
A Xeter etnikai hovatartozásra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hyper-trigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A Xeter szintén hatékony olyan speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesesek vagy a familiáris hypercholesterinaemiában szenvedők.
III. fázisú vizsgálatok összegzett adatai alapján a roszuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C átlagértéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg roszuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ában az LDL-C-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (<3 mmol/1).
Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy beteglétszámú dózishatás-tanulmányban 435 beteg kapott roszuvasztatint 20-80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipid értékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-C-szint 53 %-kal csökkent. A betegek 33%-ában az LDLC az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (<3 mmol/1).
Egy nyílt dózishatás-tanulmányban 42 homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegben értékelték a roszuvasztatin 20-40 mg-os adagjára adott válaszreakciót. A teljes beteglétszámban az LDL-C-szint csökkenésének átlaga 22% volt.
Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a roszuvasztatin additív hatású a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL-C-szint emelésében. (lásd 4.4 pont).
A lipid rendellenességekkel kapcsolatos szövődmények - mint pl. a koronária betegség - prevenciója nem tekinthető még bizonyítottnak, mivelhogy a roszuvasztatinnal végzett mortalitási és a morbiditási vizsgálatok még nem fejeződtek be.
A METEOR multicentrikus, kettősvak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatba 984 - 45 és 70 év közötti -, coronária betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: <10% tíz éven belül), átlagosan 4.0 mmol/l LDL-C-szintű (154.5 mg/dl), de CIMT (Carotid Intima Media Thickness) méréssel igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő egyént randomizáltak napi egyszeri, 40 mg roszuvasztatin vagy placebo kezelésre 2 éves időtartamra. A roszuvasztatin szignifikáns mértékben lassította a carotis atherosclerosis progresszióját a placebóhoz képest: a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT változás mértékének különbsége a roszuvasztatin illetve a placebo kezelésben részesülő betegekben -0.0145 mm/év (95% confidencia intervallum -0.0196, -0.0093; p<0.0001) volt. A roszuvasztatint szedő csoportban az alapértéktől való eltérés -0.0014 mm/év (-12%/év [nem szignifikáns]) volt, míg a placebo csoportban szignifikáns, +0.0131 mm/év progressziót észleltek (1.12%/év [p<0.0001]). A CIMT csökkenés és a szív-és érrendszeri események kockázatának csökkenése közötti közvetlen összefüggés még nem bizonyított. A METEOR vizsgálatba bevont betegek koronária betegség rizikója alacsony volt és a vizsgált populáció nem egyezett a roszuvasztatin 40 mg terápia célcsoportjával. A 40 mg-os dózis csak a magas kardiovaszkuláris kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiás betegeknek javasolt (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Abszorpció: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a roszuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.
Disztribúció: A roszuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterin szintézis és az LDL koleszterin-ürülés elsődleges színtere. A roszuvasztatin megoszlási térfogata megközelítőleg 134 l.
A roszuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.
Metabolizmus: A roszuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a roszuvasztatin a citokróm-P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kevésbé. Legfőképpen N-dezmetil- és lakton-metabolitok képződnek.
Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív mint a roszuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz inhibítor aktivitás több mint 90%-ban a roszuvasztatinnak tulajdonítható.
Exkréció: Az alkalmazott roszuvasztatin adag körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik.
A plazma clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/h (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlókhoz, az OATP-C membrán transzporter részt vesz a roszuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a roszuvasztatin eliminációjában.
Linearitás: A dózis nagyságával összhangban a roszuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.
Speciális betegcsoportok:
Kor és nem: A kornak és a nemnek a roszuvasztatin farmakokinetikájára nem volt hatása.
Etnikai szempontok: Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippin, vietnámi és koreai) egyénekben kb. kétszeres AUC medián (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke) és a Cmax érték emelkedést tapasztaltak kaukázusiakkal összehasonlításban; indiaiakban kb. 1,3-szoros AUC medián és Cmax emelkedést tapasztaltak.
A népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és fekete bőrű népcsoportokat összevetve.
Veseelégtelenség: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a roszuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin clearance <30 ml/perc) a roszuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolité kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseké. Hemodialízis alatt álló betegekben a roszuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseké.
Májelégtelenség: Különböző súlyosságú májkárosodásban végzett vizsgálatokban - 7-es vagy alacsonyabb Child-Pugh érték mellett - nem mértek emelkedett roszuvasztatin expozíciót. Azonban két betegben, akiknek Child-Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child-Pugh értékű betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child-Pugh értéke 9 felett van.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban valamint az életképesség csökkenésében. Ezen hatásokat az anyaállatra nézve toxikus dózisnál, szisztémás kitettség mellett figyelték meg, ami a terápiás adag többszöröse volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag
Magnézium-sztearát
Mikrokristályos cellulóz (12)
Magnézium-hidroxid
Kroszpovidon (A típus)
Laktóz-monohidrát
Filmbevonat
Titán-dioxid (E171)
Makrogol 3350
Talkum
Polivinil-alkohol
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel
6.5 Csomagolás típusa, kiszerelése
28 és 30 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt.
H-1103 Budapest
Gyömrői út 19-21.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
Xeter 5 mg filmtabletta
OGYI-T-21173/01 - 28x
OGYI-T-21173/02 - 30x
Xeter 10 mg filmtabletta
OGYI-T-21173/03 - 28x
OGYI-T-21173/04 - 30x
Xeter 20 mg filmtabletta
OGYI-T-21173/05 - 28x
OGYI-T-21173/06 - 30x
Xeter 40 mg filmtabletta
OGYI-T-21173/07 - 28x
OGYI-T-21173/08 - 30x
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
2010. 02. 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2010. 02. 15.